Dall’aspetto volutamente severo, con tre ordini di finestre, merlatura sul cornicione e imponente torre, quest’edificio è considerato la più grande opera civile del'400 romano. 

Fu dimora del cardinale veneziano Pietro Barbo, futuro papa PaoloII (1464-1471), che lo fece edificare tra il 1455 e il 1468 utilizzando il travertino del Colosseo e del Teatro di Marcello. Ampliato fino alle forme attuali dal cardinale Lorenzo Cybo, il Palazzo divenne dimora dei cardinali di San Marco e residenza papale. 

Nel 1564, papa Pio IV Medici cedette parte del Palazzo alla Repubblica di Venezia (da cui il nome), che vi tenne la sua ambasciata fino al 1797. Dopo la parentesi napoleonica, dal 1814 al 1916 ospitò la rappresentanza diplomatica austro-ungarica. 

Tra il 1909 e il 1911 la parte denominata Palazzetto San Marco fu demolita, per consentire la visione del Vittoriano da via del Corso, e ricostruita nell’attuale posizione su piazza San Marco. 

Fra il 1929 ed il 1943 Palazzo Venezia fu la sede del Capo del Governo e del Gran Consiglio del Fascismo: dal suo "storico balcone" Mussolini pronunciò i celebri discorsi. Oggi il Palazzo ospita l’omonimo museo. Si ricorda inoltre che una parte dell’edificio ingloba la Basilica di San Marco e che nell’angolo tra il Palazzo e il Palazzetto è collocato il busto di “Madama Lucrezia”, una delle famose statue parlanti romane.