L’edificio, in stile neo-cinquecentesco, venne realizzato tra il 1883 e il 1887 su progetto di Camillo Pistrucci, in un’area che precedentemente era occupata dalla Villa Peretti, costruita da Sisto V e dimora della famiglia Massimo. L’area di pertinenza della Villa è stata gradualmente erosa per la realizzazione degli edifici e dell’assetto urbano circostante, in particolare per la costruzione della stazione Termini.

Acquisito dallo stato nel 1981, subì un consistente intervento di restauro e consolidamento, finalizzato ad adeguare il palazzo a spazio espositivo. 

Al pian terreno e al primo piano sono ospitate opere di scultura-ritratti, rilevi, statue-ritratto, databili prevalentemente dalla tarda età repubblicana alla prima età imperiale, che testimoniano l’influenza dell’arte greco-ellenistica sugli artisti romani. Tra le più significative l'Augusto come Pontefice Massimo da via Labicana, la Fanciulla di Anzio, l’Ermafrodito dormiente, la Niobide morente, il Pugile in riposo, il Discobolo Lancellotti, il Dioniso bronzeo. 

Al secondo piano sono esposti alcuni tra i più noti apparati decorativi rinvenuti in complessi di Roma, caratterizzati da particolare lusso ed eleganza. Pur essendo infatti notevolmente minori rispetto alla quantità di pitture parietali rinvenute in centri quali Pompei ed Ercolano, a Roma si conservano alcuni esempi di eccezionale livello artistico. Sono esposte, dopo un accurato restauro che ha rimesso in luce i dettagli e i colori originari, le pitture di alcuni ambienti della Villa di Livia a Prima Porta e le decorazioni della Villa della Farnesina, probabile possesso imperiale, della quale sono ricostruiti quattro ambienti dei nove conservati. Si tratta di esempi particolarmente raffinati, databili intorno al 20 a.C.; sono visibili anche alcuni esempi di mosaici pavimentali di epoca repubblicana, in bianco e nero con quadretti centrali policromi e pavimenti con raffigurazioni più articolate di epoca imperiale. 

Di particolare rilevo è la collezione numismatica del Museo, conservata al piano seminterrato in un caveau apposito realizzato in occasione dei più recenti interventi sul palazzo. Sono esposte monete che testimoniano dell’uso di questo elemento in epoca antica, medievale e moderna. Sono molti gli esemplari unici e le rarità. Tra le principali collezioni si ricordano la raccolta dell’ex Museo Kircheriano, la collezione Gnecchi e la collezione medievale e moderna di Vittorio Emanuele III di Savoia. 

Di straordinaria qualità è la collezione di gioielli che documentano l’arte dell’oreficeria e della glittica di età romana, tra cui la celeberrima gemma di Aspasios e altri materiali relativi a corredi funerari rinvenuti in necropoli del suburbio. Di notevole interesse il contesto della “mummia” di Grottarossa, unico esempio romano noto dell’uso dell’imbalsamazione.