Con l’occupazione delle forze francesi (1808-1814) fu esteso anche alla città capitolina la disposizione napoleonica (Editto di St-Cloud 1804) relativa all’obbligo di seppellire i defunti fuori dai centri abitati per evitare il propagarsi di epidemie. Per la costruzione del cimitero fu individuata l’area presso la Basilica di San Lorenzo fuori le Mura, sorta anch’essa sulla preesistente necropoli romana di Ciriaca. Dopo alcuni interventi curati dal Valadier, i lavori furono affidati da Pio IX a Virginio Vespignani, qui sepolto, che vi realizzò il Quadriportico, la chiesa di San Maria della Misericordia e la zona alta delle sepolture, il Pincetto. 

Successivamente fu completato il monumentale ingresso a tre fornici ornato da quattro colossali statue sedute (il Silenzio, la Carità, laSperanza, la Meditazione). Con l’architetto Gioacchino Ersoch furono invece realizzati i luoghi di sepoltura per gli ebrei e gli acattolici, l’edificio per le autopsie ed il viale delle Cappelle. La configurazione attuale è invece successiva ai bombardamenti del 19 luglio 1943, effettuati dagli alleati sul quartiere San Lorenzo, che interessarono anche una parte del Cimitero e la vicina Basilica. 

Tra le numerose sepolture, caratterizzate da sculture ispirate al classicismo, al realismo, al simbolismo, il Cimitero accoglie tra gli altri: Ernesto Nathan, sindaco della città dal 1907 al 1913; i poeti romaneschi Pascarella, Trilussa e Belli; gli architetti Piacentini, padre e figlio, e Gaetano Koch; i pittori Balla, Roesler-Franz e Maccari. Vi sono sepolti anche gli attori Ettore Petrolini, Checco ed Anita Durante, Aldo Fabrizi, Alberto Sordi ed il regista Roberto Rossellini. 


Centro di Documentazione
Allestisto nei locali d'ingresso del Quadriportico, conserva filmati sull'antica tecnica dei ritratti funerari realizzati con smalto su pietra lavica; materiale fotografico sulle lapidi e le cappelle e materiale video sulla storia del Verano e i bombardamenti del '43. Aperto in occasione dell'anniversario del bombardamento di San Lorenzo, il 19 luglio 1943, per la commemorazione dei defunti e per la Settimana dei Cimiteri Storici Europei.