Costruita nel 1563 da Michelangelo nell'aula del "Tepidarium" delle Terme di Diocleziano, fu alterata nel suo aspetto originale da Luigi Vanvitelli nel XVII secolo. 

La facciata disadorna è formata dall'esedra di una delle sale delle Terme, il "Calidarium". 

L'interno è a croce greca, con i bracci trasversali di sviluppo eccezionale un tempo corrispondente al corpo centrale delle terme che prospettava sul "Frigidarium". 

Il complesso architettonico si presenta singolarmente suggestivo per l'armonia delle grandiose strutture, rispettate dall'ornamentazione, piuttosto minuta, aggiunta nel Settecento. 

L'opera più famosa è il "Martirio di San Sebastiano"del Domenichino. 

In sagrestia è esposto il progetto originale di Michelangelo. Santa Maria degli Angeli è la chiesa preferita per le funzioni religiose di carattere ufficiale.