La più famosa delle antiche strade romane, detta anche Regina Viarum, fu costruita nel 312 a.C. dal censore Appio Claudio Cieco, lo stesso al quale si deve il primo acquedotto della città. Per la prima volta, una strada prende il nome dal suo costruttore, e non dalla funzione (via Salaria, "via delsale") o dal luogo dove è diretta (Via Praenestina, Via Tiburtina, Via Nomentana). Inizialmente la via comprendeva solo il tratto da Roma a Capua; più tardi fu prolungata fino a Benevento ed infine, prima del 191 a.C., fino a Brindisi, dove due colonne, una delle quali ancora presente, indicavano il punto terminale della strada. Lungo la via, cominciarono presto ad essere costruite alcune tombe monumentali, dalla fine del II secolo a.C., monumenti isolati, così che la via si presentava come una fila ininterrotta di sepolcridi varie forme. Uno dei monumenti funerari più importanti, nel tratto suburbano dell’Appia, è il mausoleo di Cecilia Metella, posto subito dopo il complessodel circo di Massenzio e del Mausoleo di Romolo. Anche i cristiani aprirono lungo la via Appia alcune tra le più importanti catacombe (catacombe di Domitilla, di S. Calisto, di S. Sebastiano). Nel tratto suburbano dell’Appia sono presenti anche alcune ville, tra le quali la più importante è quella dei Quintili. L’inizio della Via Appia era a Porta Capena, presso il Circo Massimo; da qui si cominciavano a contare le miglia. Dopo la costruzione delle Mura Aureliane, l’ingresso in città avveniva dalla Porta Appia, ora chiamata Porta S. Sebastiano.